Im Frühling 1584 beginnt er seine Lehre in der „Bottega“ des Malers Simone Peterzani, ein "Spätmanierist” der die Certosa di Garegnano in Mailand bemalt hat. Die Lehre des jungen Caravaggio dauert vier Jahre.

1592 zieht er nach Rom wo er im Haus von Monsignor Pandolfo Pucci aus Recanati zu Gast ist, hier arbeitet er mehrere Monate in der „Bottega“ von Giuseppe Cesari der "il Cavalier d'Arpino" genannt wurde.

In Rom malt Caravaggio einige seiner wichtigsten Gemälde: "Ragazzo con il canestro di frutta" und "La buona ventura" (1594),  "San Francesco in estasi", "Riposo nella fuga in Egitto", "La Maddalena penitente" (1595), "Bacco", "Suonatore di liuto con vaso di fiori e frutti" und "Il canestro di frutta" (1596). Im Jahr 1597 zeichnet er das Gemälde "Medusa", das momentan in der Galleria degli Uffizi in Florenz ausgestellt ist.

In diesen Jahren erhält er seinen ersten Auftrag: den San Matteo in der Kappelle Contarelli der Kirche des San Luigi dei Francesi. Infolge wird ihm angeboten zwei Zeichnungen zu machen: "Crocifissione di San Pietro" und "Conversione di San Paolo", beide für die Kappelle Cerasi die sich in der Kirche der Santa Maria del Popolo befindet.

1601 zeichnet er eins seiner größten Meisterwerke: "Cena in Emmaus", das in der National Gallery in London ausgestellt ist. Das Jahr 1600 bedeutet für  Michelangelo Merisi den Anfang aller Probleme mit dem Gesetz, auf Grund seines hysterischen Temperamentes befindet er sich oft im Zentrum von Streiten und Schlägereien.

Im Jahr 1603 wird er festgenommen und verurteilt da er, mit einigen Freunden, den Maler Giovanni Baglione beschimpft hat – er wird freigelassen dank der Hilfe des Botschafters des Königs von Frankreich – später wird er erneut festgenommen da er illegal Waffen getragen hat, er verletzt den Notar Pasqualone und flüchtet nach Genua wo er "Ecce Homo" beendet.

Im Mai 1606, nachdem er nach Rom zurückkehrte, tötet er in einer Schlägerei Ranuccio Tomassoni aus Terni, durch diesen Mord wird auf ihn ein “Bando capitale" ausgesetzt, das heißt das jeder die Tötung vornehmen kann. Er versteckt sich bei einigen Beschützern und flüchtet dann nach Neapel wo er das Altargemälde "Sette opere della Misericordia" für die Kirche Pio Monte della Misericordia malt.

Er verlässt Neapel und verbringt drei Jahre, ständig auf Flucht, in Malta, wo er ausgeschlossen wird, dann in Siracusa, in Messina – wo er die "Resurrezione di Lazzaro" zeichnet -, in Palermo und kehrt dann nach Neapel zurück.

1610 wird er vom Papst begnadigt und als er endlich versucht nach Rom zurückzukehren stirbt er unter nie erklärten Umständen auf einem Strand in der Nähe von Porto Ercole.