Seine Wurzeln in Venedig (Venedig 1480) und die wahrscheinliche Formation bei Giovanni Bellini sorgten in ihm für eine besondere Sensibilität für Farben und Lichter. Sein Kosmopolitismus sorgt dafür das er sich recht schnell von der "Serenissima" (Venedig) entfernt.

Unterwegs durch ganz Italien entwickelt er einen ganz persönlichen Stil, dazu in der Lage sich dem extremen Naturalismus, dem Manierismus aus Zentralitalien, und dem fröhlichen Lyrismus mit Atmosphären und Farben anzupassen.

Mit grosser Erfindungsgabe und einem besonderen Humor, liebt Lotto es "komische", Zeichen und kuriose Details, in seine Gemälde, auch in die religiöser Art, einzubauen.

Seine zahlreichen Umzüge werden vor allem von der Suche nach neuen Arbeitgebern motiviert, aber auch von seiner Unruhe, die ihm nicht die Möglichkeit gibt immer am selben Ort zu bleiben.

Seine Unruhe findet man vor allem in seinen Leinwandgemälden und in seinen Altartafeln wieder, die von lebendigen und nicht zusammenpassenden Farben dominiert werden. Ausserdem werden sie von nervösen Ryhtmen animiert die durch das Licht und die Gesten der Personen ausgedrückt werden.

Trotz seinem Erfolg in Treviso entscheidet der Meister, im Jahr 1506, nach Recanati zu ziehen. Dort malt er "Polittico di San Domenico" (1508). Ausserdem hofft er durch die Nähe zu Loreto, Pilgerort zu dem Papst Giulio II oft reiste, wichtige Aufträge von der Kirche zu bekommen. Dieser Wunsch geht im Jahr 1508 in Erfüllung. Das Jahr in dem er nach Rom zieht um dort die Fresken im Palast der Vatikans neu zu malen.

Seine Reisen nach Bergamo und Venedig helfen ihm um ein noch besserer Porträtmaler zu werden und er verbessert auch weiterhin sein Können als Maler von religiösen Gemälden. Vor allem spezialisiert er sich im malen von Gesichtern von Heiligen in allen Möglichen Positionen.
 
Ab Mitte der dreissiger Jahre, bis zu seinem Tod (1556/1557), arbeitet Lotto vor allem in den Marken, er macht nur noch wenige Reisen nach Treviso und Venedig (1540). Seine wenigen Erfolge sorgen dafür das er sich immer mehr aus dem normalen Leben zurückzieht.

Die Gemälde der dreissiger Jahre sind noch von Emotionen und starken Farben gekennzeichnet, werden aber mit den Jahren immer introspektiver und dunkler. Die Blicke und Posen der Figuren, die vorher den Betrachter mit ihrer Zärtlichkeit einwickelten, sind in den letzten Jahren seiner Aktivität eher privat und persönlich.

Lotto hatte schon immer ein besonderes Verhältnis zu heiligen Subjekten, dieses Verhältnis wird immer persönlicher und tiefer. Ein besonderes Beispiel für diese Sensibilität ist "La Presentazione di Cristo al Tempio", in der Basilika von Loreto, hierbei handelt es sich wahrscheinlich um sein letztes Werk.

Wegen seinem unruhigen und religiösen Geist zieht er sich 1554 in die Santa Casa von Loreto zurück wo er 1556, als Laienbruder, stirbt.

Die Werke von Lorenzo Lotto in den Marken:

* ANCONA - Pinacoteca civica - "Sacra Conversazione" (1538)
* ANCONA - Kirche von San Francesco alle Scale - "Pala dell'Assunta" (1555)
* CINGOLI - Pinacoteca civica - "Madonna del Rosario" (1539)
* JESI - Pinacoteca civica - "Deposizione" (1512), "Polittico di Santa Lucia" (1532)
* LORETO - Basilika della Santa Casa - "Presentazione Al Tempio"
* MOGLIANO - (29 km im Süden von Macerata) Parrocchia - "Assunta e Santi" (1548)
* MONTE SAN GIUSTO - (15 km im Südwesten von Macerata) "Chiesa di Santa Maria in Telusiano" - "Crocifissione"
* RECANATI - Villa Colloredo-Mels (Pinacoteca Civica) - "Polittico di San Domenico" (1508); "Trasfigurazione" (c1512); "Annunciazione" (c1528); "San Giacomo Maggiore"